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近日，上海科技大学 生命科学与技术学院 刘如娟 课题组在 Nature Communications 在线发表了题为
NSUN7 is a catalytically inactive RNA m5C methyltransferase essential for sperm flagellum assembly的研究论文。该研究 报道了 NSUN7 是 哺乳动物 R NA m 5 C 甲基转移酶 N SUN 家族中唯一 一个 不具有 R NA m 5 C 催化活性的 亚家族成员 ，并参与调控精子鞭毛的组装 。
RNA 上 被 鉴定出超过 170 种化学修饰，极大地拓展了 RNA 的功能多样性。 RNA 修饰不仅影响其结构 和稳定性 ，还广泛参与蛋白质翻译、营养代谢等多种生物学过程【1】。 RNA 修饰异常 导致 多种人类疾病，包 括神经系统疾病、和男性不 育症等【2】。在众多 RNA 修饰中， 5- 甲基胞嘧啶（ m 5 C ）是最常见且研究 最为 深入的 修饰之一 ，广泛存在于 tRNA 、 rRNA 和 mRNA 等多种 RNA 分子中，并已被证实与多种人类疾病的发生发展密切相关【3】。
N SUN 家族是细胞内主要的 R NA m 5 C 甲基转移酶 ，以 S - 腺苷甲硫氨酸（ S AM ）为供体催化 R NA m 5 C 修饰的形成 。在高等真核生物中， N SUN 家族包含 7 个成员，为 N SUN1-7 。 这七个成员均含有典型的 NSUN 结构域，其中包含一个类似 RNA m 5 U 的 催化 基序（基序 VI ）和一个类似 DNA m 5 C 的 催化 基序（基序 IV ）。 NSUN 结构域 负责 RNA m 5 C 的 催化活性依赖于这两个基序内多个氨基酸残基的协同作用 。 课题组前期合作揭示了 N SUN 家族成员 N SUN6 的 基序 I V 中关键的 S AM 结合残基 Asp 被 Asn 取代后， 导致 NSUN6 对 SAM 的结合能力 和 催化 活性 彻底丧失 ，最终导致常染色体隐性遗传智力障碍【4】。
截止目前， NSUN 家族 中 N SUN1-6 的催化活性已得到证实， 并且 NSUN 1-6 在 RNA 底物选择上 具有 高度多样性与功能调控的复杂性 —— 同一修饰酶可作用于多种 RNA 类型，进而参与调控从基础翻译到疾病发生等多层次生物学过程【3】。 课题组前期 证实了 NSUN6 的催化活性【5,6】，并 分别 阐明了 NSUN6 对 tRNA 和 mRNA 底物的识别机制以及催化机理【7,8】， 揭示了 NSUN6 通过 应用 不同的 RNA 结合表面的组合 来 识别 tRNA 和 mRNA 底物 ，并且发现 NSUN6 通过催化一系列与迁移相关的 mRNA 的 m 5 C 修饰促进乳腺癌细胞迁移【8】。 然而 ，截至目前， NSUN7 的酶活性及其 RNA 底物仍存在争议 。值得注意的是，在人类和小鼠中均发现 NSUN7 基因缺陷导致精子运动能力受损和雄性不育【9,10】。 此外， N SUN7 相关的一系列基因突变与 精子活力显著下降密切相关，已被 一些国家 用作 诊断 男性 弱精症 及 不育的分子标志物【10】，凸显了 NSUN7 在精子发生和成熟过程中的关键作用。然而，目前关于NSUN7是否具有RNA m5C催化活性及其RNA底物的争议尚未解决，严重阻碍了对其生理与病理机制的解析。
该研究 发现 NSUN7 主要 富集在 成年小鼠睾丸，尤其富集 在睾丸的延 长形精子细胞中。通过 修饰 核苷 质谱 检测 和超快速亚硫酸氢盐测序对 成年小鼠 睾丸组织中 全转录组水平 的 RNA m 5 C 修饰位点和丰度进行检测 ， 研究团队 发现 敲除 Nsun7 对 细胞 中 各类 RNA m 5 C 的 修饰 位点和修饰 水平 均 无 显著 影响。机制上， NSUN7 的基序 IV 中 关键 SAM 结合 残基 Asp 被 Leu 所取代 ，导致 NSUN7 彻底不能 结合 甲基供体 SAM ， 表明 NSUN7 不具有 RNA m 5 C 催化活性 。
与 成年 野生型小鼠相比， Nsun7 敲除小鼠的 体型 和睾丸重量均无明显差异。 并且 ，敲除 Nsun7 并不影响 附睾尾部成熟 精子 的数目和整体运动能力 ，但 精子的前向运动能力显著受损，并伴随精子鞭毛轴丝结构缺陷和位于精子鞭毛主段的纵柱 定位异常 ，而这种异常并 非由精子线粒体功能障碍所致。 睾丸 组织 单细胞 RNA 测序结果显示，敲除 Nsun7 导致 睾丸中延 长形精子细胞中大量 mRNA 显著下调，尤其是与 鞭毛组装 相关的 一系列 mRNA 下调最为明显 。 并且 ，睾丸单倍体精子的蛋白质组学分析表明， 敲除 Nsun7 显著降低了多种细胞骨架相关蛋白 质 的 丰度 。
综上所述，该研究揭示 了 NSUN7 是 N SUN 家族中唯一 一个 不具有 R NA m 5 C 催化活性的 亚家族 成员 ，并在调控精子鞭毛组装中发挥作用（图1）。
图 1. NSUN7 不具备催化 RNA m 5 C 修饰的 活力且参与调控精子鞭毛的组装
刘如娟课题组 助理研究员李静、 博士研究生 朱文煜、硕士研究生王震 为本文共同第一作者，刘如娟教授为本文的通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。来自 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的刘默芳 教授合作此项研究。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-025-67233-2
制版人：十一
参考文献
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